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在穿越英吉利海峡的普罗米修斯号航班上，赫尔克里·波洛经历了一次不同寻常的空中之旅。当飞机翱翔在万米高空时，一位名叫吉赛尔夫人的法国中年女商人，在众目睽睽之下于自己的座位上离奇死亡。她脖颈上发现了一个微小但致命的毒针刺痕，暗示这是一桩精心策划的谋杀。飞机此刻成了一个完全封闭的“空中密室”，凶手必然就在机舱内有限的乘客之中。波洛临危受命展开调查，发现死者身份成谜，背景复杂，随身携带的财物也下落不明。每位乘客似乎都隐藏着各自的秘密和动机，他们的证词相互矛盾，关系盘根错节。波洛必须在飞机降落前争分夺秒，在这个无处可逃的云中牢笼里，运用他卓越的观察力和对人性的深刻理解，穿透层层谎言和伪装，从一张张看似无辜的面孔中，揪出那个利用高空飞行特殊性实施完美谋杀的冷酷凶手。